基于肠促胰素的浓度控制：未来 50 年的发展

肠；也糖原素（Incretin）是一类在食若无糖类若无质焦虑下，由消化系统内黏液线粒体化学合成黏液的荷尔蒙，可通过倡导β线粒体的糖原岛素黏液、可抑制α线粒体不恰当的糖原升糖素黏液、加速胃排空及可抑制味觉等多个除此以外参与EVA体温二阶平衡。

在以前的十年从前，基于肠；也糖原素的用药物药物若无，之外糖原高体温素样氨基酸 1（GLP-1）酶对乙酰氨基酚和二氨基酸基氨基酸酶（DPP-4）可甘氨酸，来得佳了对 2 HG肾病的整体管理制度。现过渡阶段的用药物必需之外长效 GLP-1 酶对乙酰氨基酚、GLP-1 类似若无和为基础糖原岛素以相同比例一组的混化学合成药物品以及皮下拔除的可依然十二指肠 GLP-1 酶对乙酰氨基酚的微HG箝制泵。

没来，口服或排泄 GLP-1 类似若无有或许视为现实。此外，口服；也 GLP-1 黏液剂如通过 G 蛋白偶联酶、氢法尼醇 X 酶（FXR）以及 G 蛋白偶联胆汁酸可抑制酶（TGR5）现过渡阶段仍在学术研究过渡阶段。

GLP-1 与其它呼吸道荷尔蒙如 YY 氨基酸、糖原高体温素、胃泌素、选择性；也糖原岛素（GIP）、肠；也糖原酶氨基酸、糖原泌素，静脉活性肠氨基酸（VIP）以及下丘脑腺苷酸环化酶可抑制氨基酸（PACAP）的结合或许减小 GLP-1 减低体温和身高的物理成因。基于肠；也糖原素用药物在其它应用领域的应当用也受到日渐多的关注，如 1 HG肾病、糖降解异常、老年人、多囊卵巢病症、非酒精性脂肪性肺病（NAFLD）和非酒精性脂肪病毒性（NASH）、甚至脑部继发恶性肿瘤等层面。

因此，在没来几年基于肠；也糖原素的用药物或许相当局限 2 HG肾病。这篇文章是 Diabetologia Magazine「没来 50 年」商业活动评论系列中都的一篇，以圣诞节 Diabetologia Magazine创办五十周年（1965–2015）。

基于肠；也糖原素用药物的「前世和因缘」

基于肠；也糖原素用药物的蓬勃发展是降糖新药物若无为基础学术研究非常成功且有着代表性的比如说。在人人体内学术研究中都推断出，口服和静脉施用后糖原岛素黏液的减小量相当相同，随后推断出这一成因的原因是肠；也糖原素 GIP 和 GLP-1 的起到。学术研究者化学合成和制取了这些氨基酸荷尔蒙并通过静脉施用至 2 HG肾病病人，由此推断出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 可甘氨酸被确显然进一步提高抑制 GLP-1 的有效地除此以外。

那时候，有相当相同类HG的 DPP-4 可甘氨酸可以适用，尽管其结构上和药物代流体力学有所差异，但这些化合若无的药物效学周内性和针灸或多或少相像。各种 GLP-1 类似若无已采用相当相同的拉长模式（如交换、脂肪酸侧链、二聚体偶联大分子以及制取基于微球的缓效药物品）。

一般而言，GLP-1 类似若无可以分为短效（主要支配餐后体温）和长效（24 全程具备活性、主要支配才行体温及减少餐后体温波动）两种药物品。相当相同 GLP-1 类似若无和 DPP-4 可甘氨酸的周内性使得基于肠；也糖原岛素的用药物来得为定制。

基于肠；也糖原素用药物的现状：现过渡阶段相当需要看不到的

GLP-1 酶对乙酰氨基酚应用领域在在的蓬勃发展主要之外都在长效药物品（即每周或来得长时间施用一次）和来得加便利的给药种群系统及施用未收设备。现过渡阶段，各种一周一次 GLP-1 酶对乙酰氨基酚某种程度被引入或正处于针灸试验车过渡阶段。鉴于其用药物窗较宽，定义为降糖精准度和消化道副起到之间的平衡，相对于这两项的化合若无，没来的长效 GLP-1 酶对乙酰氨基酚大幅度进一步提高治果而副起到减少似乎不太或许。

其它之外皮下拔除的微HG箝制泵，相当需要周内 6 个月末或来得长时间拘押艾塞那氨基酸。另外，有些发展中国家有 GLP-1 类似若无和为基础糖原岛素以相同比例混化学合成的一组剂。这种混化学合成药物品与个别化合若无相对于优势在于整体上能来得好地支配糖化血红素（HbA1c）且较 GLP-1 酶对乙酰氨基酚单药物用药物恶心副起到成现数万人来得低。

与开发长效化合若无/药物品的蓬勃发展趋势相对应当，大幅度聚焦其用药物吸引力甚至短效 GLP-1 类似若无对于支配餐后体温也将视为热点。没来化合若无的半衰期较短效药物品来得短仅 1 ~2 h，这些化合若无或许作为长效 GLP-1 酶对乙酰氨基酚或类似若无对为基础糖原岛素用药物的不足之处。短效 GLP-1 类似若无的一个以致于是恶心和发烧的成现数万人来得高。现过渡阶段，一周一次的口服 DPP-4 可甘氨酸也正试图学术研究中都。

基于肠；也糖原素用药物的现状：现过渡阶段还没看不到的

给药物的新除此以外

静脉施用 GLP-1 相当需要完全使体温恢复正常，且 GLP-1 类似若无有着较强的降体温物理成因，但皮射仍只能使许多病人人体内温恢复正常。经过DPP-4 可甘氨酸用药物，HbA1c

其它给药物方式之外：排泄药物品，但肺中都 GLP-1 的局部增殖物理成因或许管制这种方式；口腔或直肠给药物，以前某种程度有所聚焦，但不太或许在针灸实践中都应当用；GLP-1 直接离开人人体内循环种系统（如肺部或静脉施用）的给药物除此以外在没来或许须要大幅度聚焦。

增强抑制 GLP-1 黏液是没来值得聚焦的手段。现过渡阶段针对消化系统 L 线粒体 G 蛋白偶联酶（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段实际上相当需要支配体温，但支配体温有效地的化合若无实用性差。其它必需之外糖类可不超载，主要是氨基酸成分。事实上，戒烟住院抑制 GLP-1 分子量减小了约 5 – 10 倍，这尖锐支持焦虑抑制 GLP-1 黏液的有系统，但是现过渡阶段还没推断出理想的焦虑 L 线粒体会 GLP-1 的方式。

可以想象，在没来 50 年，基因用药物或许远超一个国际上的针灸应当用低水平。通过基因用药物新科技，糖原高体温素原通过基因用药物新科技（如借助腺病毒）转移到其它类HG的线粒体或许会导致抑制 GLP-1 黏液增多。

GIP 酶对乙酰氨基酚和低剂量

由于其相当需要增强餐后焦虑糖原岛素黏液的内分泌起到，GIP 已被显然作为一个潜在的降糖药物若无。然而，相当相同于 GLP-1，GIP 在 2 HG肾病病人中都；也糖原岛素黏液起到相当显着，甚至有报导 GIP 相当需要减小糖原高体温素低水平。在高体温动若无模HG中都，化学修饰的 GIP 类似若无有着一定的降体温物理成因，但并没在 2 HG肾病病人中都进行时测试。

同时，在啮齿类动若无模HG中都，GIP 低剂量相当需要来得佳糖原岛理智正当老年人蓬勃发展，但同样地，这类化若无也尚没在肾病或老年人病人中都进行时测试。鉴于 GIP 在倡导糖原岛素黏液和脂肪沉积层面存在大部分同样的物理成因，我们只能肯定 GIP 酶对乙酰氨基酚或低剂量能发挥用药物起到。

双/复合若无

除了 GLP-1 ， GIP 和其他氨基酸类荷尔蒙也有降糖起到。在动若无模HG中都，可抑制糖原高体温素酶相当需要来得佳老年人和糖原岛素抵抗。虽然 GIP 和糖原高体温素在 2 HG肾病和老年人病人中都的针灸用药物中都似乎并没发挥成足够的迹象，但在随即的预见这些荷尔蒙与 GLP-1 PET或许视为一种新的用药物手段。通过产生混化学合成氨基酸，各种酶可以复合若无可抑制或绕过。如胃泌酸平衡素不仅能可抑制 GLP-1 也能可抑制糖原高体温素酶。混化学合成氨基酸的化学合成使药物若无对相当相同酶的吸引力最优化。

三重对乙酰氨基酚可起到于 GLP-1、GIP 和糖原高体温素酶。实际上来说，协同氨基酸的起到应当该不错，然而，由于形态荷尔蒙起到的举例来说以及每种氨基酸副起到的变换，变来得混化学合成氨基酸结构上使身高和体温支配远超最佳精准度仍有着一定的下一场。另外的一个下一场是针灸前学术研究向针灸学术研究的过渡，由于存在若无种的差异，在人人体内中都须要变来得与相当相同酶吸引力之间的平衡以远超最佳精准度。

来自消化系统的其它药物若无用药物各种因素

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确显然不可或缺的有着肠；也糖原素起到的荷尔蒙，其它消化系统相关联的若无质也参与了糖和能量二阶平衡，从而视为没来的用药物各种因素。如相关联于 L 线粒体的荷尔蒙氨基酸 YY（PYY）有着较强的可抑制味觉的物理成因，或许为用药物老年人和 2 HG肾病提供另外的除此以外。同样，由胃ε线粒体会的生长素，相当需要倡导饥饿。

因此，酪氨酸生长素的起到或许视为减低身高的有效地手段。其他呼吸道荷尔蒙，如胃泌素、糖原泌素、膀胱外周素、静脉活性肠氨基酸以及下丘脑腺苷酸环化酶可抑制氨基酸在内分泌分子量下可以焦虑糖原岛素黏液。因此，实际上这些荷尔蒙可以主要用途 2 HG肾病的用药物。

在在有学术研究证明，高分子量胆汁酸与 GLP-1 分子量减小和体温来得佳有关，或许是通过抑制消化系统内黏液 L 线粒体的 FXR 和 TGR5 发挥起到。因此，这些酶也或许视为通过减小 GLP-1 的黏液远超用药物借此的潜在各种因素。先前，日渐多的迹象证明消化系统酵母的转变相当需要负面影响糖原岛理智和降解。因此，平衡消化系统细菌的构成也或许视为没来 2 HG肾病的用药物手段。

从戒烟疗程用药物潜能中都推断出的药物若无用药物手段

有大量 2 HG肾病病人通过整形使肾病缓解，因此，有医生提成整形可以作为 2 HG肾病病人甚至一些焦虑老年人病人的利于的用药物手段。但受限于介入用药物围疗程期的死亡数万人高风险、拘押出不良及其它出血，我们相当显然在没来 50 年戒烟疗程将继续蓬勃发展视为一种国际上应当用用药物大方式。然而，现过渡阶段的戒烟疗程相当需要教导自此的学术研究，即镜像术后人体内的的荷尔蒙变化状况的药物若无用药物手段。

到现过渡阶段为止，学术研究重点在于肠；也糖原素 GIP 和 GLP-1。聚焦戒烟住院肾病缓解的机制或许有助于已确定其它潜在的排斥用药物手段的环境因素。这些机制之外呼吸道荷尔蒙黏液的转变、消化道拘押出和胆汁酸黏液以及消化系统酵母的变化。此外，消化系统黏液的线粒体因子，如成纤维线粒体糖蛋白 19 和 21，或许抑制戒烟住院体温的来得佳。适用生物化学方式找到疗程导致其它因子的变化或许会大幅度帮助来得佳体温和身高。

基于肠；也糖原素用药物的安全问题

关于抑制心动过速（仅 GLP-1 酶对乙酰氨基酚）的依然实用性，起因糖原腺炎、癌症、甲状腺癌、结肠癌、膀胱炎和肺脏衰竭（saxagliptin 的一项科学实验中都）的潜在高风险仅有媒体报道。然而，在这层面原始数据先前仍推断成较佳的高风险现金流比。

基于肠；也糖原素用药物的没来适应当症

现过渡阶段，基于肠；也糖原素的用药物主要局限 2 HG肾病，但各种学术研究某种程度推断成这些药物若无在其它适应当症层面有来得为平坦的现状。基于肠；也糖原素用药物没来的一个确切适应当症为糖耐量受到影响（IGT）或才行体温受到影响（IFG）。仅有媒体报道对于老年人和糖降解受到影响的老年人，GLP-1 酶对乙酰氨基酚相当需要可不防肾病的起因，用药物时间仅仅持续 1 或 2 年。

同时，也有在在试验车预设 DPP-4 可甘氨酸对糖降解紊乱的形态有潜在的诱因。但 IFG 或 IGT 并没公显然只不过的性疾病，因而也没常规的药物若无用药物指征，这也是这类老年人药物若无用药物的主要阻挠。鉴于肾病和 IFG/IGT 的定义有所客观，这种较绝对的分类方式在没来须要反思。

妊娠期肾病病史的妇女、多囊卵巢病症妇女、其它 2 HG肾病的高危老年人以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也或许从肠；也糖原素用药物中都获益。

现过渡阶段，老年人的起因和广为人知某种程度远超了广为人知病的程度。GLP-1 酶对乙酰氨基酚在在在大部分发展中国家被批准后主要用途用药物老年人，自此也有来得多这层面的应当用。GLP-1 酶对乙酰氨基酚这两项的剂量和剂HG能否减低身高将证明其为老年人的终身用药物方式。这种用药物的潜在诱因（依然身高减低、正当肾病和肾病出血之外心静脉事件）需在大HG针灸科学实验中都大幅度验证。但性疾病早期的老年人发挥成的诱因或许相当在晚期其组织损害某种程度蓬勃发展到不可逆转时成现。

在在的一些学术研究证明，可以作为 1 HG肾病病人糖原岛素用药物的辅助用药物来得佳病人人体内温支配。这种协同用药物在没来 50 年应当相当需要继续适用还将远大于在其它层面应当有所改进，如免疫用药物或正向糖原岛素给药种群系统。

基于肠；也糖原素用药物的各种心静脉剧情的学术研究现过渡阶段正试图进行时。如果这些学术研究结果推断有心静脉层面的获益，即使体温没显着差异，基于肠；也糖原素的药物若无或许在冠心病用药物中都应当用国际上。然而，到现过渡阶段为止完成的心静脉剧情试验车没推断成 DPP-4 可甘氨酸有显着的肺脏保护起到，大部分原因或许是学术研究内部设计、病人必需和试验车持续时间的局限性。依然用药物或 GLP-1 类似若无应当也发挥如此今日还尚不明确。

先前，脑部继发恶性肿瘤没来或许视为基于肠；也糖原素用药物的一个适应当症。大量的学术研究证实，在阿尔茨海默氏症、失智症和其他脑部继发性疾病的动若无模HG中都其组织学和动态得不到来得佳。在在，也有媒体报道失智症病病人的记忆和运动障碍也有所来得佳，从而预设基于肠；也糖原素疗法在这一应用领域的用药物吸引力。

如何大幅度进一步提高肠；也糖原素应用领域预见的学术研究？

自 GLP-1 首次确显然糖原岛素；也泌剂已以前 30 年。许多病理学的接触和用药物方式来自于一些为基础学术研究。然而，有关 GLP-1 国际上的生若无学物理成因中都许多机遇将在没来得不到解答。没来 50 年，我们希望看不到来得多基于 GLP-1 及相关氨基酸周内性的用药物方式，随着适应当症的范围扩充而不再值得注意降糖用药物，根据病人的须要必需最佳的用药物方式。以前某种程度成现了许多令人惊叹的结果，没来一些巧合的推断出或许来得加倡导该应用领域的大幅度蓬勃发展。

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总编： 杨茜