Nature 系列专题：2018 风湿病课题关键进展年度回顾

风湿病课题极为重要困难重重等奖项回顾为我们呈现了在现在的 2018 年中所所取得的极为重要困难重重，在这些文章中所，该课题的主要专家描述了他们中选的本等奖项 3-5 项极为重要困难重重，概述了它们的针灸直接影响，以及对当前和预见学术研究的直接影响。

该等奖项回顾该网站撰写于风湿课题权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（直接影响系数 IF：15.661）上，小编将背著您领略风湿病课题前沿困难重重的精彩内容。

1-腹水的传染病和病患

2018 年，腹水高烧的病患取得了重大困难重重，显现了一种原先由护士主导的降低胰岛素嘌呤的负责管理方法，并有事实证明别嘌呤醇确实比非布司他具有格外好的心腹腔耐用性。

极为重要困难重重：

以护士为主导的护理可以改善腹水病症的治果，而且具有并成本效益 1

非布司他在腹水和心腹腔癌症病症中所应轻率使用 2

IL-1β肽康纳单抗病毒可以传染病腹水高烧而不改变胰岛素嘌呤水平 3

腹水的负责管理建议

编号

力荐意见

1

照护技术人员需缺少照护具体信息，准备病症教育工作

照护技术人员使用风湿病学会胰岛素嘌呤建议进行达标病患，进而缺少合理的腹水负责管理

解决病症对癌症的看法，并向他们缺少有关腹水的性质、原因、关连性、严重性和病患方案的信息

2

评估腹水的严重素质和并发症

腹水的严重素质可以通过腹水石的实际上或具体方法上的侵蚀来评估

对心腹腔、糖尿病、慢性肾脏癌症、心腹腔癌症、肥胖等共病应进行筛查和合理病患

3

设定胰岛素嘌呤浓度的目的

一般病症 6u2009mg/dl

腹水石腹水、侵蚀性腹水病症 5 mg/dl

4

开始降嘌呤病患

根据实际上的并发症选择降低嘌呤病患和开端病患的mg

使用别嘌呤醇作为中路病患

非布司他病患同时实际上心腹腔癌症的病症必须轻率

维护病症对确实在开始降低嘌呤病患长期频频发生的腹水高烧有传染病措施，有传染病腹水高烧的行动计划

5

追踪胰岛素嘌呤和滴定嘌呤病患以达到目的

每月追踪胰岛素嘌呤，直到达到目的

频频的随访病症确实有助于坚称病患

维护降嘌呤病患充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

概述：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-白血球细胞内是 RA 潜在的类似物病患途径

依然白血球细胞内一直是分子生物学学的前沿，但在现在的十年中所，我们逐渐认识到白血球生物学能量学在抑制免疫白血球功能方面的重要性。2018 年的前提学术研究仍然强调白血球细胞内是类风湿性疾病的潜在病患靶点。

如何通过人体内来介导炎症的呢？示意图我们来看类风湿性疾病 (RA) 中所白血球细胞内抑制基质和免疫白血球的炎症步骤，如下三幅所示。己糖激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 内皮细胞 RA 关节并成纤维白血球样滑膜白血球的侵袭性。通过脱氧酶 GPR91 吸收的脱氧抑止内皮白血球的腹腔转化并成，通过低氧抑止系数 1α(HIF1α) 抑制腹腔内皮趋化系数 (VEGF) 转化并成。内皮白血球巨噬白血球中所灭活糖原乙酰激酶 3β(GSK3β) 造并成糖酵解和氧化磷酸化上升，活性氧转化并成上升，线粒体恒定上升，线粒体具体膜的形并成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极为重要困难重重：

并成纤维白血球样滑膜白血球超糖酵解，表达大量己糖激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，内皮细胞其侵袭表改型；阻断 HK2 是一种原先病患策略 1

通过脱氧酶 GPR91 进食的脱氧抑止内皮白血球的腹腔转化并成表改型，通过低氧抑止系数 1α内皮细胞腹腔内皮趋化系数腺体，造并成迁移、侵袭和腹腔转化成上升 2

在类风湿性性疾病和冠状动脉癌症中所，糖原乙酰激酶 3β途径内皮细胞依赖于细胞质到线粒体转运钙，巨噬白血球的细胞内社会活动上升 3

概述：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病前提中所动物细胞三组的作用

控制系统地红斑狼疮（SLE）是多器官性疾病癌症的体现，它是由肾脏防御途径的过度转化和对最基本的心灵三组并成部分的免疫识别引起。在 2018 年，肾脏免疫和候选细菌的疾患扩张并成为 SLE 得病前提中所最前沿的极为重要困难重重。

极为重要困难重重：

在狼疮易感小鼠和控制系统地红斑狼疮 (SLE) 病症亚群中所，细菌从大肠转移到消化控制系统，确实驱动抗病毒病毒具体基因序列的表达和性疾病反应的产生 1

对白血球核 Ro60 的零碎细菌共栖相合物进行免疫关机，可使易感形态产生生理性疾病和癌症具体的性疾病 2

与干燥性疾病病症相似，SLE 病症肾脏菌种社会性依赖于；相比之下，这两三组病症的气管菌种三组并成有很大差异 3

示意图是确实引起 SLE 得病的病毒性生物学前提示意三幅：在肥胖症人群中所，肾脏屏障完好，由多种生境三组并成的肾脏菌种保持稳定宏观状态。发生明显的控制系统地红斑狼疮 (SLE) 确实与肾脏菌种社会性依赖于和肾脏屏障损毁有关，从而造并成许多不同的菌种具体的免疫疾患。细菌转移到引流淋巴结和消化控制系统可造并成芳基酯类酶 (AhR) 控制系统的作使用、I 改型抗病毒病毒 (IFN) 具体基因序列的表达上升以及性疾病反应的产生。早期肾脏定植形并成 B 白血球坎，并且有助于动物细胞群生境的平衡状态和对涉及性疾病得病机理的人类自身上皮细胞的细菌直向相合物的敏感性。曝露于细菌直系相合物可以招致性疾病反应（例如核糖核细胞内 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

概述：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻陷天然 Wnt 肽来优化病患

Wnt 瞬时传导途径是目前使用骨质疏松症的合并成细胞内化学疗法的目的。2018 年的学术研究揭示了格外多关于可抑制控制 Wnt 具体瞬时传导的信息，包括天然 Wnt 抑制前提和原先合并成细胞内瞬时闭环，可以用来克服当前病患造并成了的下一场。

极为重要困难重重：

可抑制 Wnt 肽在骨中所的调低，这确实是抗病毒愈合细胞内化学疗法的合并成细胞内作用的平台期原因，也确实是抗病毒 Dickkopf 具体细胞内 1 化学疗法的可用功效的原因 1-2

Wnt1 瞬时闭环确实是一种原先低密度脂细胞内酶具体细胞内 5 (LRP5) 实质上的合并成细胞内途径 3

现在视为囊状一氧化氮醇-1-环氧是烯丙基系数，今天确实是抗病毒吸收病患的靶点 4

针对经典 Wnt 瞬时传导的化学疗法造并成了的下一场有很多：针对低密度脂细胞内酶具体细胞内 5 (LRP5) 内皮细胞的 Wnt 瞬时转导 (Wnt/LRP5 瞬时转导) 的抗病毒愈合剂病患的初始mg虽然是合并成细胞内的，但会招致天然 Wnt 肽的调低，并在原先完全一致mg的病患中所被放大。随着时间的推移，这种调低抑制了病患的合并成细胞内作用，造并成「病患平台」。2018 年未确定了包含 Wnt 瞬时转导和囊状一氧化氮醇-1-环氧瞬时途径在内的合并成（或半合并成）瞬时途径。这些途径是否受到天然 Wnt 肽调低的限制尚不清楚。攻陷 Wnt 肽调低的其他方法是阻断多种肽或引入无病患期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

概述：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-游离 JAK 肽时代的到来

Janus 激酶（JAK）肽（jakinibs）通过大量白血球系数类似物下游瞬时传导，可合理病患性疾病性癌症和风湿性癌症。今天仍然研发出新原先 JAK 肽，可以游离抑制形态 JAK 白血球途径，仅有格外窄白血球系数对光，但这些肽与现有药物相比如何？

极为重要困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 游离肽，在银屑病性疾病的病患中所显著，且没有意想不到的耐用性问题 1

继发类抗病毒炎药无效的强直性脊柱炎病症转用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期针灸试验证明游离 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的合理性 3-4

概述：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主编： 高薇